1. Yếu tố sinh học: Trầm cảm thường bắt nguồn từ sự mất cân bằng hóa học của các chất dẫn truyền thần kinh và/hoặc của một số loại tế bào não nhất định. Các rối loạn hoóc-môn như hội chứng tiền kinh nguyệt (PMS) và rối loạn tâm thần tiền kinh nguyệt (PMDD) cũng có ảnh hưởng hay kích hoạt trầm cảm. Trầm cảm có thể có liên hệ với những sự kiện sinh lý trọng đại (trầm cảm sau sinh hoặc mãn kinh).
2. Yếu tố di truyền: Các nghiên cứu trên các cặp song sinh chỉ ra rằng bệnh trầm cảm thường xảy ra theo nhóm trong các gia đình. Tuy chưa phân lập được một gene “trầm cảm” nào, nhưng các nhà khoa học cho rằng có khả năng tồn tại một nhóm gene tương đối nhỏ liên quan đến chứng bệnh này.
3. Yếu tố xã hội: Mất việc làm, thay đổi vị thế, chuyển nhà, ly dị,…và nhiều nguyên nhân gây căng thẳng khác trong đời sống. Hoạt động kích thích mãn tính và quá mức của trục đồi tuyến yên thượng thận (trục HPA – nơi phản ứng đầu tiên với mọi dạng stress) cũng được cho là một nguyên nhân dẫn đến trầm cảm.
4. Suy giảm chức năng hoạt động và bệnh tật mãn tính: Trầm cảm xảy ra ở đa số những bệnh nhân mắc bệnh trong thời gian dài hay những người bị suy giảm chức năng hoạt động. Trong trường hợp bị chẩn đoán những căn bệnh hiểm nghèo, chẳng hạn như ung thư, chứng trầm cảm cũng có thể phát tác.
5. Khi có người thân (gia đình, bạn bè, đồng nghiệp) qua đời.
6. Thuốc điều trị: Rất nhiều các loại thuốc được kê đơn phổ biến có tác dụng phụ là gây ra trầm cảm. Một số thuốc an thần nhất định như Benzodiazapams có thể gây trầm cảm, hoặc làm cho bệnh lý trầm trọng hơn.
7. Yếu tố chuyển mùa: Trầm cảm theo mùa đôi khi được ghi nhận trong những trường hợp mà các chu kỳ trầm cảm có liên quan đến thời tiết mùa đông hay khung cảnh u ám.
8. Lạm dụng rượu bia và các chất kích thích khác: Tỉ lệ trầm cảm ở người lạm dụng chất cao hơn 3 lần so với người bình thường. Nhiều người cho rằng việc sử dụng các chất gây nghiện là một cách để thoát khỏi trầm cảm, song các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chính việc lạm dụng chất trong thời gian dài lại dẫn đến các thay đổi trong não bộ và trầm cảm.
Kết quả cho thấy những người chỉ sử dụng cần sa cho biết loại thuốc này đã cải thiện các triệu chứng trầm cảm của họ khoảng 50%. Nhưng việc tiếp tục sử dụng liều cao dường như làm trầm trọng thêm các triệu chứng của họ.